达克替尼（Dacomitinib），又称为Vizimpro，是由辉瑞公司研发的一种口服、不可逆的人体表皮生长因子受体（HER）酪氨酸激酶抑制剂。该药物于2018年获得美国FDA批准上市，主要用于治疗具有特定EGFR突变的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）。本文将详细介绍达克替尼的功效与作用，以及其适应症。

达克替尼的功效与作用

抑制肺癌细胞生长和分裂

达克替尼通过阻断肺癌细胞的表皮生长因子受体（EGFR）来抑制其生长和分裂。EGFR是一种在许多恶性肿瘤中普遍存在的蛋白质，它参与了癌细胞的增殖、存活和迁移。达克替尼作为一种不可逆的EGFR抑制剂，能够与EGFR突变蛋白紧密结合，阻止其信号传导路径，从而有效地抑制癌细胞的生长和分裂。

与其他第一代可逆EGFR抑制剂相比，达克替尼的不可逆结合特性使其在理论上有更好的抑制效果和更长的作用时间。此外，达克替尼还是一种泛HER抑制剂，不仅能抑制EGFR（HER1），还能抑制HER2和HER4等相关蛋白，这有助于延缓HER2等旁路激活引起的耐药问题。

针对特定EGFR突变

达克替尼特别适用于具有EGFR外显子19缺失或外显子21 L858R替代突变的转移性非小细胞肺癌患者。这些突变是NSCLC中最常见的EGFR突变类型，约占所有EGFR突变的80%。临床研究表明，达克替尼对这些突变的患者具有显著的疗效，可以延长无进展生存期（PFS）和总体生存期（OS）。

具体来说，达克替尼能够显著改善患者的无进展生存期，与第一代EGFR抑制剂吉非替尼相比，达克替尼将无进展生存期延长了近3个月。这一优势使得达克替尼成为EGFR突变阳性NSCLC患者的一线治疗选择。

达克替尼的用药注意事项

间质性肺病（ILD）

使用达克替尼治疗的患者曾发生过严重和致命的间质性肺病（ILD）/肺炎。在394名接受达克替尼治疗的患者中，ILD/肺炎的发生率为0.5%，其中0.3%的病例致死。因此，监测患者的肺部症状至关重要，特别是在出现呼吸困难、咳嗽和发热等呼吸道症状时，应立即停用达克替尼并进行ILD的诊断。如果确诊为任何级别的ILD，则应永久停用达克替尼。

腹泻

使用达克替尼治疗的患者还曾发生过严重和致命的腹泻。在394名接受达克替尼治疗的患者中，腹泻的发生率为86%，其中11%的患者报告了3或4级腹泻，0.3%的病例致死。对于出现2级及以上腹泻的患者，应暂时停用达克替尼，直到恢复至1级或更低，然后根据腹泻严重程度，按相同剂量水平或降低一个剂量水平继续服用达克替尼。

对于腹泻患者，应立即开始止泻治疗，如使用洛哌丁胺或盐酸地芬诺酯与硫酸阿托品。同时，保持充足的水分摄入，避免脱水和电解质失衡。

减酸剂的使用

在服用达克替尼时应避免同时使用质子泵抑制剂（PPI）。PPI会显著降低达克替尼的血药浓度，从而可能降低疗效。作为PPI的替代品，可以使用局部作用的抗酸剂，或者如果使用组胺2（H2）受体拮抗剂，则应在服用H2受体拮抗剂之前至少6小时或之后至少10小时给予达克替尼。

特殊人群用药

对于65岁及以上的老年患者，临床数据显示不良反应发生率和剂量中断、降低的比例可能较高。因此，在老年患者中应用达克替尼时需更加谨慎，密切监测不良反应，并根据具体情况调整剂量。

对于轻度或中度肾功能损害（肌酐清除率30-89 mL/min）的患者，无需调整剂量；但对于严重肾功能不全（肌酐清除率<30 mL/min）的患者，推荐剂量尚未确定。

对于轻度、中度或重度肝功能损害（Child-Pugh A、B、C）的患者，均无需调整剂量，但仍需密切监测患者的不良反应。

孕妇和哺乳期女性

根据动物研究结果和达克替尼的作用机制，妊娠女性服用达克替尼可能会对胎儿造成伤害。在动物生殖研究中，妊娠大鼠在器官形成期间口服一定剂量的达克替尼后，导致着床后流产和胎儿体重下降的发生率增加。因此，妊娠女性应被告知达克替尼对胎儿的潜在风险，并在治疗期间采取有效的避孕措施，持续至服用最后一剂达克替尼后至少17天。

哺乳期女性在使用达克替尼期间及停药后至少17天内应避免母乳喂养，以防止药物通过乳汁传递给婴儿。

具有生殖潜力的男性和女性

具有生殖潜力的患者在治疗前应进行相关评估，并在治疗期间采取有效的避孕措施，以防止药物对胚胎或胎儿的潜在危害。

儿童使用

目前，达克替尼在儿童中的安全性和有效性尚未确立，因此不推荐用于儿童患者。

药物相互作用

与质子泵抑制剂（PPI）合用会显著降低达克替尼的血药浓度，从而可能降低疗效，故必须避免合用。若确需使用抗酸药物，建议采用局部作用制剂或H2受体拮抗剂，并调整服药时间。

达克替尼可增加CYP2D6底物的血药浓度，因此，对于那些即使微量浓度升高即可引起严重或危及生命毒性的CYP2D6底物，应避免与达克替尼合用。