达拉非尼（Dabrafenib）、甲磺酸达拉非尼胶囊、泰菲乐（TAFINLAR）是一种重要的靶向治疗药物，主要用于治疗携带BRAF V600E或V600K突变的多种恶性肿瘤，如黑色素瘤和非小细胞肺癌（NSCLC）。这种药物通过抑制BRAF蛋白的激酶活性，阻断癌细胞的生长和扩散，从而达到治疗效果。

达拉非尼的作用与功效

作用机制

达拉非尼的主要作用机制是通过与BRAF蛋白的ATP结合位点竞争性结合，从而抑制其激酶活性。BRAF蛋白是一种关键的信号分子，参与调控细胞的增殖、分化和生存。在某些类型的癌症中，特别是黑色素瘤和非小细胞肺癌，BRAF基因的突变会导致该蛋白的异常激活，促进癌细胞的生长和扩散。达拉非尼通过抑制这种异常激活，有效减缓或阻止肿瘤的发展。

主要适应症

达拉非尼已被批准用于多种适应症：

• BRAF V600E突变阳性的不可切除或转移性黑色素瘤： 达拉非尼可单独使用或与曲美替尼联合使用，治疗经FDA批准的BRAF V600E突变的不可切除或转移性黑色素瘤患者。
• BRAF V600E或V600K突变阳性的不可切除或转移性黑色素瘤： 达拉非尼与曲美替尼联合使用，治疗经FDA批准的BRAF V600E或V600K突变的不可切除或转移性黑色素瘤患者。
• BRAF V600E或V600K突变阳性的黑色素瘤的辅助治疗： 达拉非尼与曲美替尼联合使用，辅助治疗经FDA批准的试验检测到BRAF V600E或V600K突变的黑色素瘤患者，并在完全切除后累及淋巴结。
• BRAF V600E突变阳性的转移性NSCLC： 达拉非尼与曲美替尼联合使用，治疗经FDA批准的BRAF V600E突变的转移性NSCLC患者。

这些适应症涵盖了多种晚期癌症，显示出达拉非尼在临床上的广泛应用和显著疗效。

药代动力学

达拉非尼的药代动力学特性对其临床应用至关重要。甲磺酸达拉非尼经口服吸收，达到峰血浆浓度的中位时间为给药后2小时。口服甲磺酸达拉非尼的平均绝对生物利用度为95%（90%CI：81,110%）。在12mg到300mg剂量范围内，单次给药后，甲磺酸达拉非尼暴露量（Cmax和AUC）呈剂量比例增加，但每日两次重复给药后，增加值小于剂量比例。重复给药观察到暴露量减少，可能是由于其自身代谢的诱导。

甲磺酸达拉非尼与人血浆蛋白结合，结合率为99.7%。静脉注射给药微剂量后的稳态分布容积为46L。与空腹状态相比，伴随食物给予甲磺酸达拉非尼降低了生物利用度（Cmax和AUC分别降低了51%和31%）并延迟了甲磺酸达拉非尼胶囊的吸收。

用药注意事项

与曲美替尼联合用药

达拉非尼与曲美替尼联合使用时，需要注意药物之间的相互作用。曲美替尼2mg每日一次和达拉非尼150mg每日两次重复联合给药，未导致曲美替尼或达拉非尼Cmax和AUC发生具临床意义的改变，达拉非尼Cmax和AUC分别增加16%和23%。曲美替尼与达拉非尼（一种CYP3A4诱导剂）联合用药时，使用群体药代动力学分析，估计曲美替尼的生物利用度小幅降低，相应AUC减少12%。当达拉非尼联合应用曲美替尼治疗时，请参阅达拉非尼和曲美替尼说明书中的药物相互作用指南。

食物对达拉非尼的影响

食物对达拉非尼的吸收有显著影响。患者应在至少餐前一小时或餐后两小时进行给药，以避免食物对药物吸收的影响。与空腹状态相比，伴随食物给予甲磺酸达拉非尼降低了生物利用度（Cmax和AUC分别降低了51%和31%）并延迟了甲磺酸达拉非尼胶囊的吸收。

特殊人群用药

对于特殊人群，如老年人、肝肾功能损伤患者、孕妇及哺乳期妇女，使用达拉非尼时需要特别注意：

• 老年人： 年龄对甲磺酸达拉非尼药代动力学没有显著影响。年龄大于75岁是羧基和去甲基达拉非尼血浆浓度的重要预测因子，相对于＜75岁的受试者，≥75岁受试者的暴露量增加40%。
• 肝损伤患者： 轻微升高的胆红素和/或AST水平对甲磺酸达拉非尼口服清除率没有显著影响。中度至重度肝损伤患者应慎用甲磺酸达拉非尼。
• 肾损伤患者： 轻度肾功能损伤不影响甲磺酸达拉非尼的口服清除率。中度肾功能损伤的相关数据有限，但这些数据可能表明没有临床相关的影响。尚未获得重度肾功能损伤受试者的相关数据。
• 孕妇及哺乳期妇女： 尚无孕妇使用本品的数据。动物研究显示有生殖毒性和胚胎-胎儿发育毒性，包括致畸作用。孕妇不应服用本品，除非对母亲的潜在获益超过对胎儿的潜在风险。建议女性在服用本品联合曲美替尼治疗期间和最后一次服药后16周内不要进行母乳喂养。

医生在开具达拉非尼处方时，应充分考虑患者的个体情况，制定合适的治疗方案，确保药物的安全性和有效性。