比美替尼（Mektovi）是一种口服小分子BRAF激酶抑制药，于2018年6月在美国获批上市。它主要与恩考芬尼（Encorafenib）联合使用，用于治疗BRAF V600E或BRAF V600K突变的不可切除或转移性黑色素瘤患者。比美替尼通过靶向RAS、RAF、MEK和ERK途径中的两个不同激酶，从而在体外对BRAF突变阳性细胞显示出更高的抗增殖活性。

比美替尼的作用机制和适应症

作用机制

比美替尼是一种丝裂原活化细胞外信号调节激酶1（MEK1）和激酶2（MEK2）的可逆抑制药。MEK蛋白是细胞外信号相关激酶（ERK）上游通路的调节因子。在体外非细胞试验中，比美替尼能够有效抑制ERK的活性，从而阻断细胞增殖和存活信号的传递。这种作用机制使得比美替尼在治疗BRAF突变阳性黑色素瘤方面表现出显著的疗效。

适应症

比美替尼的主要适应症是与恩考芬尼联合使用，治疗BRAF V600E或BRAF V600K突变的不可切除或转移性黑色素瘤患者。这两种突变在黑色素瘤中较为常见，约占所有黑色素瘤病例的40%-50%。比美替尼与恩考芬尼的联合使用可以显著提高患者的生存率和生活质量，同时减少单一药物治疗的耐药性问题。

临床试验结果

多项临床试验结果显示，比美替尼与恩考芬尼联合使用在治疗BRAF突变阳性黑色素瘤方面表现出优异的效果。在一项名为COLUMBUS的III期临床试验中，联合治疗组的中位无进展生存期（PFS）为14.9个月，而单用威罗菲尼（Vemurafenib）的PFS仅为7.3个月。此外，联合治疗组的客观缓解率（ORR）高达63%，明显高于单药治疗组的40%。这些数据充分证明了比美替尼在黑色素瘤治疗中的重要地位。

比美替尼的用药注意事项

心肌病

在开始比美替尼治疗前、治疗后的1个月内以及治疗期间每2-3个月，应通过超声心动图或MUGA扫描评估射血分数（LVEF）。基线时LVEF低于50%或低于正常值下限（LLN）的患者，比美替尼联合恩考芬尼的安全性尚未确定。对于有心血管危险因素的患者，应密切监测LVEF变化，根据不良反应的严重程度，暂停用药、减少剂量或永久停药。

静脉血栓栓塞

静脉血栓栓塞是比美替尼使用过程中可能发生的严重不良反应之一。患者在治疗期间应定期监测凝血功能，一旦发现血栓形成的迹象，应立即采取相应措施。根据不良反应的严重程度，可能需要暂停用药、减少剂量或永久停药。

眼毒性

比美替尼可能导致多种眼部不良反应，包括浆液性脉络膜视网膜病变和视网膜静脉阻塞（RVO）。每次就诊时应评估患者的视力情况，并定期进行眼科检查，以便及时发现并处理视力障碍。对于有视网膜静脉阻塞病史或现有视网膜静脉阻塞危险因素的患者，应谨慎使用比美替尼。一旦确诊视网膜静脉阻塞，应永久停用比美替尼。

肝毒性

比美替尼与恩考芬尼联合使用时，可能发生肝毒性。在开始比美替尼治疗前以及治疗期间，应根据临床指征每月监测肝脏实验室检查指标。一旦发现肝功能异常，应根据不良反应的严重程度，暂停用药、减少剂量或永久停药。

出血

比美替尼与恩考芬尼联合使用时，可能会导致出血。患者在治疗期间应定期监测血液参数，如发现出血迹象，应立即采取相应措施。根据不良反应的严重程度，可能需要暂停用药、减少剂量或永久停药。

胚胎-胎儿毒性

根据动物研究结果及其作用机制，比美替尼在给孕妇服用时可能会对胎儿造成伤害。因此，建议有生育能力的女性在接受比美替尼治疗期间以及在末次给药后至少30天内，采取有效的避孕措施。孕妇应在医生指导下慎重使用比美替尼。

特殊人群用药

对于孕妇及哺乳期女性，比美替尼的安全性和有效性尚未完全确定。有生育能力的女性在用药前需进行妊娠检测，并在用药期间及末次给药后30天内采取有效的避孕措施。哺乳期女性在使用比美替尼治疗期间和末次给药后3天内不要母乳喂养。

老年患者和年轻患者使用比美替尼治疗的有效性和安全性无显著差异，但老年人应根据医生的建议调整用药方案。儿童患者使用比美替尼的安全性和有效性尚不明确，因此不推荐在儿童中使用。