甲磺酸达拉非尼是一种口服药物，主要用于治疗BRAFV600E或V600K突变阳性的不可切除或转移性黑色素瘤。该药物通过与BRAF蛋白的ATP结合位点竞争性结合，抑制其激酶活性，从而阻止肿瘤细胞的增殖和扩散。本文将详细介绍甲磺酸达拉非尼胶囊的作用机制、适应症以及用药注意事项。

甲磺酸达拉非尼胶囊的作用与功效

作用机制

甲磺酸达拉非尼的作用机制主要在于它能够特异性地与BRAF蛋白的ATP结合位点竞争性结合，从而抑制其激酶活性。这种抑制作用能够阻止BRAF突变导致的信号通路异常激活，进而抑制肿瘤细胞的生长和分裂。研究显示，甲磺酸达拉非尼在多种BRAF突变阳性的肿瘤模型中表现出显著的抗肿瘤效果。

适应症

甲磺酸达拉非尼胶囊的适应症主要包括：

• BRAFV600E突变阳性的不可切除或转移性黑色素瘤的单药治疗。
• BRAFV600E或V600K突变阳性不可切除或转移性黑色素瘤的联合治疗，通常与曲美替尼联用。
• BRAFV600E或V600K突变阳性黑色素瘤的辅助治疗，用于完全切除后累及淋巴结的患者。
• BRAFV600E突变阳性的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的联合治疗，通常与曲美替尼联用。

甲磺酸达拉非尼在这些适应症中表现出良好的疗效，显著提高了患者的生存率和生活质量。

药代动力学特性

甲磺酸达拉非尼经口服吸收，达到峰血浆浓度的中位时间为给药后2小时。口服甲磺酸达拉非尼的平均绝对生物利用度为95%（90%CI：81,110%）。12mg到300mg剂量范围内，单次给药后，甲磺酸达拉非尼暴露量（Cmax和AUC）呈剂量比例增加，但每日两次重复给药后，增加值小于剂量比例。重复给药观察到暴露量减少，可能是由于其自身代谢的诱导。第18天/第1天平均蓄积AUC比为0.73。

甲磺酸达拉非尼与人血浆蛋白结合，结合率为99.7%。静脉注射给药微剂量后的稳态分布容积为46L。口服给药后，甲磺酸达拉非尼的主要消除途径是由CYP3A4和CYP2C8介导的代谢。甲磺酸达拉非尼相关物质主要经粪便排泄，粪便中回收率为口服剂量的71%；只有23%的剂量以代谢产物形式在尿液中回收。

用药注意事项

特殊人群用药

甲磺酸达拉非尼在特定人群中的使用需要特别注意：

• 肝损伤患者：轻度肝损伤患者可以正常使用甲磺酸达拉非尼，但中度至重度肝损伤患者应谨慎使用，因为肝代谢和胆汁分泌是甲磺酸达拉非尼及其代谢产物的主要消除途径。
• 肾损伤患者：轻度肾功能损伤患者不受显著影响，但中度至重度肾功能损伤患者的使用数据有限，需谨慎。
• 老年人：年龄大于75岁的患者使用甲磺酸达拉非尼时，羧基和去甲基达拉非尼的血浆浓度会增加40%，因此需要密切监测药物反应。

避孕措施

甲磺酸达拉非尼可能对胎儿发育有害，因此：

• 女性患者：具有生育能力的女性在使用本品期间和停止本品治疗后2周内，应持续采取有效的避孕措施。如果与曲美替尼联合治疗，应使用有效的避孕方法，直至停止治疗后至少16周。
• 男性患者：男性患者（包括那些进行了输精管切除术的患者）的性伴侣已怀孕或者可能怀孕的，在应用本品单药治疗期间，以及停止本品治疗后至少2周内，应在性生活时使用安全套。如果与曲美替尼联合治疗，男性患者应在性生活时使用避孕套，直至停止治疗后至少16周。

药物相互作用

甲磺酸达拉非尼与其他药物的相互作用需要特别关注：

• P-糖蛋白（Pgp）和BCRP：甲磺酸达拉非尼是这些转运蛋白的体外底物，但这些转运蛋白对其口服生物利用度和消除的影响极小，与Pgp或BCRP抑制剂有临床相关药物-药物相互作用的风险较低。
• 有机阴离子转运蛋白（OAT）1和OAT3：甲磺酸达拉非尼及其代谢产物是这些转运蛋白的体外抑制剂，但由于临床暴露量较小，药物-药物相互作用的风险极小。
• 有机阳离子转运蛋白2（OCT2）：甲磺酸达拉非尼及其去甲基代谢产物是这些转运蛋白的体外抑制剂，但同样由于临床暴露量较小，药物-药物相互作用的风险极小。

常见副作用及处理

甲磺酸达拉非尼的常见副作用包括：

• 发热：58%的患者出现发热，其中5%的患者发生严重的发热反应。如果患者体温≥100.4°F（38°C），应暂停用药并进行临床评估。
• 间质性肺疾病/肺部炎症：1%的患者发生间质性肺疾病或肺部炎症。对于新出现的或进展的肺部症状，应暂停给药并进行临床评估。
• 心肌病：6%的患者发生心肌病，表现为左心室射血分数（LVEF）较基线降低≥10%，并且低于机构正常值下限（LLN）。对于症状性心肌病或LVEF较基线绝对降低＞20%且低于LLN的患者，应永久停用本品。

医生和患者应密切监测上述副作用，并及时调整治疗方案。