康奈非尼（Braftovi），一种激酶抑制剂，主要针对BRAF V600E突变的肿瘤。它通过抑制BRAF V600E、野生型BRAF和CRAF体外无细胞检测，显示出显著的抗肿瘤活性。康奈非尼与贝美替尼联合使用时，能够有效治疗BRAF V600E突变阳性的不可切除或转移性黑色素瘤，以及BRAF V600E突变阳性的转移性结直肠癌。本文将详细介绍康奈非尼的作用与功效，以及用药注意事项。

康奈非尼的作用与功效

作用机制

康奈非尼是一种选择性BRAF抑制剂，特别针对BRAF V600E突变。BRAF V600E突变是一种常见的基因突变，主要存在于黑色素瘤和部分结直肠癌中。康奈非尼通过抑制这种突变，阻止肿瘤细胞的增殖和扩散。研究显示，康奈非尼在体外对BRAF V600E的IC50值为0.35 nM，对野生型BRAF的IC50值为0.47 nM，对CRAF的IC50值为0.3 nM。这些数据表明，康奈非尼具有较高的选择性和有效性。

适应症

康奈非尼的主要适应症包括：
1. **BRAF V600E或V600K突变阳性的不可切除或转移性黑色素瘤**：康奈非尼与贝美替尼联合使用，能够显著提高患者的生存率。
2. **BRAF V600E突变阳性的转移性结直肠癌**：康奈非尼与西妥昔单抗联合使用，可以有效控制肿瘤的进展。

药代动力学

口服康奈非尼后，峰值浓度（Tmax）的中位时间为2小时，至少86%的剂量被吸收。康奈非尼在体外与人血浆蛋白的结合率为86%，血-血浆浓度比为0.58。康奈非尼的平均终末半衰期为3.5小时，这表明它在体内的清除速度适中，适合每日一次的给药方案。

用药注意事项

间质性肺病（ILD）

在康奈非尼与贝美替尼联合使用的临床试验中，有2例（0.3%）患者出现间质性肺病（ILD）。如果患者出现呼吸困难、咳嗽或其他呼吸道症状，应立即中断治疗并进行评估。必要时，应减少剂量或永久停药。

QT间期延长

康奈非尼可能导致QT间期延长，特别是在已有QTc间期延长或极有可能发展为QT间期延长的患者中。这些患者包括已知患有长QT间期综合征、具有临床意义的缓慢性心律失常、严重或未控制的心力衰竭的患者，以及正在服用与QT间期延长相关的其他药物的患者。在使用康奈非尼前和期间，应纠正低钾血症和低镁血症。如果QTc间期超过500ms，应暂停、减少剂量或永久停药。

胚胎-胎儿毒性

康奈非尼具有胚胎毒性，可能对胎儿造成伤害。因此，建议具有生殖能力的女性在治疗期间和使用最后一剂康奈非尼后的2周内，使用有效的非激素避孕方法。康奈非尼可能使激素避孕药无效，因此应选择其他避孕措施。

出血

使用康奈非尼后，患者可能出现出血情况，最常见的出血类型包括鼻出血、便血和直肠出血。根据出血的严重程度，可能需要暂停、减少剂量或永久停药。定期监测患者的出血情况，及时采取相应措施。

葡萄膜炎

据报道，接受康奈非尼和贝美替尼治疗的患者中出现了葡萄膜炎，包括虹膜炎和虹膜睫状体炎。每次就诊时应评估患者的视觉症状，定期对新的或恶化的视力障碍进行眼科评估。根据葡萄膜炎的严重程度，可能需要暂停使用、减少剂量或永久停药。

药物相互作用

康奈非尼与强或中度CYP3A4抑制剂（如伊曲康唑、酮康唑、伏立康唑等）合用时，会增加康奈非尼的血药浓度，并可能增加不良反应。应避免与这些药物同时使用，如果联合用药不可避免，应减少康奈非尼的剂量。另一方面，康奈非尼与强或中度CYP3A4诱导剂（如利福平、利福喷丁、苯妥英等）合用时，可能会降低康奈非尼的血药浓度，并可能降低疗效。应避免与这些药物合用。

特殊人群用药

**老年患者**：未观察到老年患者使用康奈非尼会出现的损害，但仍建议在医生指导下使用。
**肝功能受损患者**：轻度肝功能损害的患者不建议调整康奈非尼剂量，中度或重度肝功能损害患者的推荐剂量尚未确定。
**肾功能受损患者**：轻度至中度肾功能损害的患者不建议调整康奈非尼剂量，严重肾功能损害患者的推荐剂量尚未确定。

用药剂量调整

根据不同的不良反应，需要调整的剂量也不同。例如，对于BRAF V600E或V600K突变阳性的不可切除或转移性黑色素瘤，如果停用贝美替尼，应将康奈非尼的最大剂量减少至300mg（4粒75mg胶囊），每天一次，直到贝美替尼恢复使用。如果不能耐受225mg（3粒75mg胶囊），则应永久停用康奈非尼。

日常注意事项

康奈非尼应储存在20℃至25℃的室温下，避免将药物暴露在极端高温或低温环境中。选择干燥、通风良好的地方存放康奈非尼，防止药物受潮。康奈非尼应远离阳光直射，光照可能会对药物的稳定性产生不利影响。康奈非尼应放在原装容器中，密封保存，不要将药物与其他药物混合或转移，避免污染和损坏。定期检查药物包装的完整性，如有损坏应立即联系医生或药剂师，获取进一步的指导。